南开大学李正名课题组和叶萌春课题组Angew：配体促进的铁催化烯烃氢氟化反应

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含氟有机化合物广泛应用于医药、农药、材料科学等领域。据统计，市面上大约30%～40%的农药分子以及20%～25%的医药分子中含有氟原子。由于烯烃原料廉价易得，烯烃的氢氟化反应已经成为制备含氟有机化合物的有效方法。烯烃的氢氟化反应主要分为质子酸诱导的氢氟化反应和过渡金属诱导的氢氟化反应（图1a）。对于质子酸诱导的氢氟化反应（图1a, path i），由于在强酸条件下进行，存在着官能团的兼容性问题。在此背景下，过渡金属诱导的第二类氢氟化反应受到了越来越多的关注（图1a, path ii）。2012年，boger课题组首次报道了Fe(III)/NaBH₄介导的烯烃的氢氟化反应（图1b）（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 13588）。该反应具有极好的官能团兼容性以及较广的底物范围，各种氨基、羟基、羧基、酯基等官能团都能够兼容，并且可用于含有烯烃的天然产物的氢氟化反应。但是，该反应需要当量的金属铁，不仅增加了反应成本，而且造成很大的环境负担。为了获得一种更经济的方法，人们付出了很大的努力来降低金属的用量来实现金属催化的烯烃的氢氟化反应。2013年，Hiroya课题组实现了钴催化烯烃的氢氟化反应（Org. Lett. 2013, 15, 5158）。随后，2014年，Gouverneur课题组实现了贵金属钯催化烯烃的氢氟化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4181）。但是，采用廉价金属铁催化烯烃的氢氟化反应一直都未实现。

图1. 未活化烯烃的氢氟化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近日，南开大学元素有机国家重点实验室的李正名课题组和叶萌春课题组通过设计一种新的反应策略，成功实现了铁催化的烯烃氢氟化反应（图1c）。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201902607）。作者猜想，通过采用N-氟苯磺酰亚胺（NFSI）作为氟源，在反应过程中会产生缺电子的磺酰胺自由基，该自由基很容易从金属铁得到一个电子变成磺酰胺负离子，从而实现铁的催化循环（图2）。

图2. 反应过程的设计

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然而，最初的条件筛选并不顺利。作者对16种常见的铁进行考察，也并没有得到产物。作者希望通过外加配体来调控金属的活性，来实现铁催化的烯烃氢氟化反应。作者首先考察了含氮配体、有机膦配体以及卡宾配体，但是，仍然未得到目标产物。最终，作者通过采用一类氨基双酚配体，成功实现了铁催化的烯烃氢氟化反应。具体条件筛选如下（图3）：

图3. 反应条件的筛选

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物的拓展表明，该反应对单取代烯烃、二取代烯烃以及三取代烯烃都具有比较好的活性（图3）。并且该反应也具有较好的官能团兼容性，对于酯基、醚、酰胺、醛、酮、羟基、杂环以及生物活性分子等都能够很好地兼容，可用于合成各类含氟有机化合物。以下是代表性的底物：

图4. 底物拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该成果近期以“Ligand-Promoted Fe(III)-Catalyzed Hydrofluorination of Alkenes”为题发表于Angew. Chem. Int. Ed.，文章的第一作者是南开大学化学院的博士生解永涛同学。该文的作者为：Yongtao Xie, Peng-Wei Sun, Yuxin Li, Siwei Wang, Mengchun Ye*, Zhengming Li*。